Integrina

Jul 19, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 680 (2023) Citare questo articolo

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Gli assoni delle cellule gangliari della retina (RGC) convergono sul disco ottico per formare un nervo ottico. Tuttavia, il meccanismo di convergenza degli assoni RGC rimane sfuggente. Nella retina embrionale esiste un campo elettrico (EF) e questo EF converge sul futuro disco ottico. È stato dimostrato in vitro che gli EF orientano gli assoni verso il catodo. Qui mostro che l'EF dirige gli assoni RGC attraverso l'integrina in modo extracellulare Ca2+-dipendente. La crescita catodica degli assoni RGC del pulcino embrionale, che esprimono l'integrina α6β1, è stata potenziata da anticorpi monoclonali anti-integrina β1 del pollo. Mn2+ ha abolito questi effetti EF, poiché Mn2+ occupa il sito regolatorio negativo Ca2+-dipendente nella subunità β1 per eliminare l'inibizione del Ca2+. Il presente studio propone un modello di sterzo elettrico degli assoni mediato da integrine, che coinvolge movimenti direzionali del Ca2+ e stabilizzazione asimmetrica dei microtubuli. Poiché le cellule neuroepiteliali generano EF durante la neurogenesi, la guida degli assoni elettrici può essere utilizzata principalmente nello sviluppo del sistema nervoso centrale.

Durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC), inclusa la retina, i neuroni primogeniti estendono gli assoni che viaggiano a lunga distanza, come gli assoni commissurali e i nervi ottici, sebbene il segnale di guida per questi primi assoni lunghi rimanga sconosciuto. La convinzione prevalente è attualmente che i coni di crescita rilevino gradienti di concentrazione di chemiotattici a lungo raggio. Tuttavia, è improbabile che i gradienti da soli forniscano un segnale direzionale ad alta fedeltà a causa dei limiti fisici fondamentali sul rilevamento del gradiente1. Infatti, inizialmente era stato proposto che la netrina fosse un chemiotattico diffusibile a lungo raggio per gli assoni commissurali, ma studi successivi hanno rivelato che agisce localmente promuovendo l'adesione del cono di crescita nel cervello e nel midollo spinale2, o come segnale a corto raggio nel disco ottico3 .

Gli assoni in crescita sono diretti non solo da segnali chimici ma anche da campi elettrici (EF) in un processo chiamato galvanotropismo4. La prima evidenza sperimentale di questo fenomeno fu riportata oltre un secolo fa, nel 19205, dopo l'invenzione della tecnica della coltura dei tessuti6. Tuttavia, la rilevanza fisiologica della guida degli assoni elettrici rimane controversa per due ragioni, (1) perché le prove in vivo della sua importanza sono state scarse e (2) perché i meccanismi molecolari non sono chiari.

La retina è un modello adatto per studiare lo sviluppo del sistema nervoso centrale. Nella retina embrionale del pulcino è presente un gradiente di voltaggio extracellulare, generato dal trasporto di sodio da parte delle cellule neuroepiteliali7,8. Questa EF converge sul futuro disco ottico ed è essenziale per il corretto orientamento degli assoni RGC7. Pertanto, è stata sollevata la possibilità che l'EF agisca come segnale di guida per gli assoni RGC. Questa possibilità è stata esaminata nel presente studio utilizzando la retina embrionale del pulcino. I meccanismi molecolari sono stati studiati anche sulla base delle seguenti considerazioni.

Un EF provoca movimenti direzionali degli ioni nello spazio extracellulare. Questi movimenti ionici possono essere un segnale direzionale, perché gli ioni mossi da EF incontrano le molecole della superficie cellulare in modo diverso sui lati anodico e catodico di un assone. Gli ioni in movimento possono regolare in modo asimmetrico la molecola della superficie cellulare che attiva la guida degli assoni. Come molecola candidata per questo ruolo, l'integrina è stata considerata per i seguenti motivi: (1) gli assoni RGC del pulcino embrionale esprimono l'integrina α6β19, (2) l'affinità dell'integrina per il ligando della matrice extracellulare (ECM) è regolata dinamicamente dal Ca2+ extracellulare in l'intervallo di concentrazione fisiologica10,11, (3) la perdita di integrina provoca la disorganizzazione degli assoni RGC12, (4) l'integrina media la migrazione cellulare direzionale indotta da EF13,14,15,16 e (5) una riduzione del Ca2+ extracellulare agisce come un segnale guida per la migrazione cellulare mediata dalle integrine durante la guarigione delle ferite17. Il presente studio dimostra che l'EF orienta gli assoni RGC attraverso l'integrina e propone un modello di guida degli assoni Ca2+-dipendente. Viene discusso il ruolo delle EF nello sviluppo del sistema nervoso centrale.